Nasceu em Medellín, Colombia. Começou muito cedo a trabalhar. Expõe pela primeira vez, individualmente, aos 19 anos, em Bogota na Galeria Leo Matiz, e é nesta época que Botero descobre a obra de Dalí e de Picasso.. Em 1952 está já em Barcelona, muda-se para Madrid, onde estudou na Academia de San Fernando. Encontra os seus verdadeiros modelos nos mestres do Prado, Velásquez e Goya. Viaja depois para Paris, onde passa o seu tempo no Museu do Louvre, estudando os grandes mestres. Em 1953, estuda em Florença, na Academia de San Marcos, onde aprende a técnica do fresco. Cidade que despertou nele o gosto pelas representações heróicas e a veneração dos pintores do Quattrocento, como Masaccio, Paolo Uccello, Ticiano, Piero della Francesca ou Giotto e do Renascimento Italiano. Em 1956, Botero muda-se para o México. É nessa altura que o artista descobre a possibilidade de aumentar o volume das formas. Em 1957, viaja a Nova Iorque e a Washington, onde expõe pela primeira nos Estados Unidos.